Resultados do estudo pivotal de fase 3 SKYLIGHT 1™ sobre Fezolinetanto da Astellas, indicado para o tratamento de sintomas vasomotores associados à menopausa, publicados no The Lancet

O tratamento com Fezolinetanto resultou em reduções estatisticamente significativas na frequência e intensidade dos sintomas vasomotores (SVM) e melhorias na qualidade de vida

Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, Presidente e CEO: Kenji Yasukawa, Ph.D., “Astellas”) anunciou hoje que o The Lancet publicou resultados do estudo de fase 3 SKYLIGHT 1™ de Fezolinetanto, um composto oral não hormonal que está sendo estudado para o tratamento de sintomas vasomotores (SVM) moderados a intensos associados à menopausa. Os dados do estudo foram primeiramente publicados online[1] no The Lancet, em 13 de março. Os SVM, caracterizados por ondas de calor e/ou suores noturnos, são sintomas comuns associados à menopausa.[2]^,[3]

O estudo atingiu os quatro desfechos coprimários de eficácia. O Fezolinetanto 30 e 45 mg uma vez ao dia demonstrou melhorias estatisticamente significativas na frequência e intensidade do SVM, em 4 e 12 semanas, em comparação com o placebo. Essas melhorias foram observadas já na semana 1 e os efeitos foram mantidos durante o restante do período do estudo de 52 semanas. Durante o período do estudo, eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) ocorreram em 37% dos indivíduos no grupo do fezolinetanto 30 mg, 43% no grupo do Fezolinetanto de 45 mg e em 45% dos participantes do grupo placebo. O perfil de segurança do Fezolinetanto observado durante o período de extensão de 40 semanas foi consistente com o grupo placebo durante o período de 12 semanas. Ao longo das 52 semanas do estudo, os EAETs mais comumente relatados foram dor de cabeça e COVID-19. Os resultados preliminares de eficácia e segurança de 12 semanas do SKYLIGHT 1 foram apresentados pela primeira vez no congresso anual do American College of Obstetricians and Gynecologists 2022 .

“O estudo SKYLIGHT 1 demonstrou que as mulheres que receberam Fezolinetanto experimentaram uma redução na frequência e intensidade do SVM e melhorias na qualidade de vida durante o período de tratamento de um ano”, disse Genevieve Neal-Perry, M.D., Ph.D., Presidente, UNC School of Medicine Department of Obstetrics and Gynecology. “Como profissional de saúde, eu realmente entendo o impacto dos SVM associados à menopausa em meus próprios pacientes e estou muito animada com essa nova opção de tratamento não hormonal para ajudar mulheres com SVM moderados a intensos.”

O desfecho secundário principal referente à qualidade de sono foi avaliado através do questionário PROMIS 8b, analisando dados basais e de 12 semanas. Embora tenham sido observadas melhorias nos distúrbios do sono, a significância estatística não foi alcançada para nenhuma das doses de Fezolinetanto em 12 semanas. Análises adicionais do sono usando as escalas de impressão global do paciente de alteração no distúrbio do sono (PGI-C SD) e impressão global de gravidade no distúrbio do sono do paciente (PGI-S SD) mostraram que uma proporção maior de pacientes nos grupos do Fezolinetanto de 30 e 45 mg relatou melhorias nas 4 e 12 semanas em comparação com o placebo. Outras evidências da eficácia do Fezolinetanto foram mostradas nas análises do questionário Menopause-Specific Quality of Life (MENQOL), que demonstrou uma melhora significativa e clinicamente significativa[4]^,[5] em 4 e 12 semanas, que foi mantida até 52 semanas.

“Esta publicação do estudo SKYLIGHT 1 é outro importante artigo do estudo randomizado de Fase 3 avaliando o benefício de um agente não hormonal em investigação, Fezolinetanto, que tem como alvo o receptor de neurocinina 3 com o objetivo de reduzir a frequência e a intensidade dos SVM moderados a intensos associados à menopausa e estamos honrados em vê-lo publicado no The Lancet”, disse Ahsan Arozullah, M.D., M.P.H., vice-presidente sênior e chefe de áreas terapêuticas de desenvolvimento da Astellas. “Este artigo, que fornece mais informações sobre a segurança e a eficácia do Fezolinetanto, reforça o compromisso da Astellas em transformar a ciência inovadora em valor para os pacientes.”

Além desta publicação, os resultados do SKYLIGHT 2 e SKYLIGHT 4 foram publicados recentemente no The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism e Obstetrics & Gynecology, respectivamente[6]^,[7].

O Fezolinetanto é um antagonista seletivo do receptor da neurocinina 3 (NK3) em investigação e não possui aprovação para uso em nenhum lugar do mundo. Aplicações regulatórias para Fezolinetanto estão sob revisão nos EUA, UE, Suíça e Austrália. Se aprovado, Fezolinetanto seria uma opção de tratamento não hormonal para reduzir a frequência e a intensidade dos SVM moderados a intensos associados à menopausa.

Sobre o programa de Fase 3 BRIGHT SKY™

Os ensaios pivotais BRIGHT SKY [SKYLIGHT 1™ (NCT04003155) e SKYLIGHT 2™ (NCT04003142)] incluíram mais de 1.000 mulheres com SVM moderado a intenso. Os ensaios são duplo-cegos, controlados por placebo durante as primeiras 12 semanas, seguidos por um período de extensão do tratamento de 40 semanas. As mulheres foram inscritas em mais de 180 locais nos EUA, Canadá e Europa. O SKYLIGHT 4™ (NCT04003389) é um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 52 semanas, desenvolvido para investigar a segurança a longo prazo do Fezolinetanto. Para o SKYLIGHT 4, mais de 1.800 mulheres com SVM foram inscritas em mais de 180 locais nos EUA, Canadá e Europa.

Sobre SVM associado à menopausa

Os SVM, caracterizados por ondas de calor e/ou suores noturnos, são sintomas comuns associados à menopausa.^2,3 Nos EUA, cerca de 60% a 80% das as mulheres apresentam esses sintomas durante ou após a transição da menopausa e, em todo o mundo, mais da metade das mulheres apresentará SVM em algum momento entre as idades de 40 a 64 anos[8]^{,[9],[10],[11]}Os SVM pode ter um impacto prejudicial nas atividades diárias das mulheres e na qualidade de vida geral¹.

Sobre o Fezolinetanto

O Fezolinetanto é uma terapia oral não hormonal experimental em desenvolvimento clínico para o tratamento de SVM moderados a intensos associados à menopausa. O Fezolinetanto funciona bloqueando a ligação da neurocinina B (NKB) no neurônio kisspeptina/neuroquinina/dinorfina (KNDy) para modular a atividade neuronal no centro termorregulador do cérebro (o hipotálamo) para reduzir a frequência e a intensidade dos SVM moderados a intensos associados à menopausa[12]^,[13],[14]. A segurança e a eficácia do Fezolinetanto estão sob investigação e não foram estabelecidas. Não há garantia de que o agente receba aprovação regulatória ou se torne comercialmente disponível para as utilizações que estão sob investigação.

Fonte: Astellas

Referências consolidadas

[1] Lederman S, Ottery F, Cano A et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. The Lancet. March 13, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)00085-5.

2 Utian WH. Psychosocial and socioeconomic burden of vasomotor symptoms in menopause: a comprehensive review. Health Qual Life Outcomes. 2005;3:47.

3 Jones RE, Lopez KH, eds. Human Reproductive Biology. 4th ed. Waltham, MA: Elsevier, 2014:120.

4 Lewis JE, Hilditch JR, Wong CJ. Further psychometric property development of the Menopause-Specific Quality of Life questionnaire and development of a modified version, MENQOL-Intervention questionnaire. Maturitas. 2005;50:209-221.

5 Hilditch JR, Lewis J, Peter A, et al. Reprint of a menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties. Maturitas. 2008;61:107-121.

6 Johnson K, Martin N, Nappi R et al. Efficacy and safety of fezolinetant in moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause: A Phase 3 RCT. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2023;00:1-17.

7 Neal-Perry G, Cano A, Lederman S, et al. Safety of fezolinetant for vasomotor symptoms associated with menopause: a randomized controlled trial. Obstetrics & Gynecology. March 9, 2023. doi:10.1097/AOG.0000000000005114.

8 Makara-Studzinska MT, Krys-Noszczyk KM, Jakiel G. Epidemiology of the symptoms of menopause – an intercontinental review. Przegl Menopauzalny [Menopause Rev]. 2014;13:203-211.

9 Gold EB, Colvin A, Avis N, et al. Longitudinal analysis of the association between vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: study of women’s health across the nation. Am J Public Health. 2006;96:1226-1235.

10 Freeman EW, Sammel MD, Sanders RJ. Risk of long-term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Study cohort. Menopause. 2014;21:924-932.

[1]¹ Williams RE, Kalilani L, DiBenedetti DB, et al. Frequency and severity of vasomotor symptoms among peri- and postmenopausal women in the United States. Climacteric. 2008;11:32-43.

¹² Depypere H, Timmerman D, Donders G, et al. Treatment of menopausal vasomotor symptoms with fezolinetant, a neurokinin 3 receptor antagonist: a phase 2a trial. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:5893-5905. 

¹³ Fraser GL, Lederman S, Waldbaum A, et al. A phase 2b, randomized, placebo-controlled, double-blind, dose-ranging study of the neurokinin 3 receptor antagonist fezolinetant for vasomotor symptoms associated with menopause. Menopause. 2020;27:382-392. 

¹⁴ Fraser GL, Hoveyda HR, Clarke IJ, et al. The NK3 receptor antagonist ESN364 interrupts pulsatile LH secretion and moderate levels of ovarian hormones throughout the menstrual cycle. Endocrinology. 2015;156:4214-4225.